SKB535新药临床试验申请获批准Biotech熬过漫长季节 国产抗癌药登陆欧洲

继百济神州替雷利珠单抗获得欧盟上市批准之后，又一国产药企获得欧洲市场“入场券”。 近日，由和黄医药自主研发的抗肿瘤新药呋喹替尼取得欧盟委员会批准用于治疗经治转移性结直肠癌。这是继呋喹替尼于2023年11月在美国上市后，国产药获得的第二个全球头部市场成功准入。2018年9月，呋喹替尼在中国获批上市，用于治疗转移性结直肠癌，并于2020年1月纳入国家医保目录，2022年、2024年相继在中国澳门、中国香港上市。呋喹替尼2023年11月于美国获得批准，并由武田以商品名FRUZAQLA®上市销售。 对创新药企而言，当下正是“走出去”的关键节点，包括百济神州、君实生物、和黄医药在内的创新药企也被认为是“出海”主力军。尤其在2023年，更被认为是出海“元年”。去年9月19日，百济神州宣布其自主研发抗PD-1抗体替雷利珠单抗（百泽安®）获得欧盟批准，作为单药用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的成人患者。由此，替雷利珠单抗实现PD-1领域首款“出海”的产品，全力进军全球市场。 在该消息发出后不久，本土药企在同一年四季度就有三款中国新药先后获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，为2023国产创新药“出海”画上颇为圆满的句号。 2024年，国产创新药“出海”的故事未完待续。根据药智数据，2024开年的两个半月间，共有20个license-out项目成功签订，涉及交易金额超100亿美元，居历史最高点，并且以目前的趋势来看，2024年极可能成为国产创新药“出海”爆发之年。 但是，药企能否紧抓机遇走稳“出海”路径？ 差异化破局 从此次“出海”的主角呋喹替尼来看，成功案例的谱写与其差异化布局有密切关联。 根据国际癌症研究机构（IARC）的数据，结直肠癌是全球第三大常见癌症。在2022年估计有超过190万例新增病例，并造成超过90万人死亡。在欧洲，结直肠癌是第二大常见癌症，2022年约有53.8万例新增病例和24.8万例死亡。在美国，2024年估计将新增15.3万例结直肠癌新症以及5.3万例死亡。 呋喹替尼是一种针对所有三种VEGFR（VEGFR-1、-2及-3）的口服抑制剂，其欧洲市场的准入基于FRESCO-2国际多中心III期研究的结果，该研究数据已在2023年6月发表于《柳叶刀》。 FRESCO-2研究显示，呋喹替尼在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）方面均显示出显著的统计学和临床意义改善。在接受呋喹替尼治疗的患者中，20%出现导致治疗停止的不良反应，与接受安慰剂联合最佳支持治疗的患者中的21%相比，安全性相当。 谈及肠癌市场需求，和黄医药执行董事、首席执行官兼首席科学官苏慰国此前在行业论坛上表示，目前，临床在肺癌、胃癌、食管癌、鼻咽癌等瘤种都已经取得了非常好的进展，但市场上肠癌主流的产品仅有两款，即TAS-102和瑞格菲尼。这两款药物基本上是十年前获批上市，这也使得此前呋喹替尼在美国获批上市，便获得了美国患者早期非常好的反应和很高的接受度。 呋喹替尼也被认为是近十年来FDA批准的第一个用于治疗转移性结直肠癌的“去化疗”靶向治疗方案，且无论患者的生物标志物状态如何都可应用，这是一个巨大的成就。2023年11月8日，呋喹替尼成功登陆美国市场，获FDA批准用于治疗经治转移性结直肠癌，获批后48小时内，即在美国市场开出首张处方（成为上海原创新药在海外头部市场开出的首张处方），并将首盒药物交到患者手中。获批后一周内，即进入全世界最权威的治疗指南（NCCN指南）。 根据和黄医药财报数据，2023年呋喹替尼分别于中国、美国实现产品销售额1.075亿美元、1510万美元，确认收入8320万美元、720万美元。浦银国际预测呋喹替尼2024年在海外能实现至少1.5亿美元产品销售额。另据武田公布的数据显示，呋喹替尼在美国市场2024年第一季度的销售额超5000万美元。

此次业绩的增长也说明，尽管在较为扎堆的肿瘤领域，企业也需要正视新药研发同质化程度高的问题，对于未来管线的选择，需要聚焦差异化布局，关注患者的实际需求以及新药的临床价值。从数据上来看，在全球新药研发重点领域中，抗肿瘤领域药物占比最大。公开数据显示，2023年，全球TOP10大型制药公司中，有8480种治疗肿瘤的药物正在研发，占所有研发药物管线39.8%，同比增长了9.1%。 “我们花了超过1亿美金的投资，进行了临床前研究、临床研究、生产供药等。至于申报上市环节，之所以取得较好的进展是由于我们明确了解所有的程序文件资料递交都必须满足国外的申报要求。其实，我们除了全球多中心FRESCO的研究之外，还有很多临床药理的研究，中国也有临床前的独立研究，也都做了重复的研究，这些都是为了满足国外的申报。”苏慰国表示。 警惕被动出海 近年来，中国创新药出海成为趋势，在此背景下，中国药企在聚焦出海目标的过程中，除了聚焦临床本身，也必须密切关注不同国家或地区的监管政策，及时调整策略。 在和黄医药成功进军欧洲市场之际，也有药企在“出海”路径上遇阻。恒瑞医药日前收到了美国FDA 483表格，对此，恒瑞医药方面表示，FDA检查涉及公司连云港地区一处制剂生产场地。公司针对检查提出的缺陷，已经递交了整改答复和完成情况跟踪报告，同时与FDA保持积极沟通。目前公司出口美国的制剂未受到影响。 483表格是FDA检查常见的文件，也被称为“现场观察报告”（inspectional observation），483表格可能与公司的设施、设备、流程、控制、产品、员工实践或记录有关。在收到483表后，公司有15天的时间做出回应。FDA鼓励公司以书面形式回应483表，列举出相对应的纠正措施计划，然后迅速实施这些纠正措施计划。483表格并不是对违规行为的最终解释，但它代表着公司亟待关注和解决的问题。 从FDA网站上可以查询到这封483表格，信息显示主要是技术细节漏洞：无菌保障细节管理及清洁验证评估细节不充分；文件管理软件存在漏洞，对废弃记录文件销毁管理不充分；生产个别辅助设备计算机系统不符合21CFR Part11的要求；仓储空调故障维护不足；故意拖延检查，但并不存在数据真实性问题，也没有影响到药品质量安全。 “建议企业需重新审视战略规划，区分被动出海和主动出海，要在有足够的创新力和运营能力后再出海。虽然在全球占据一席之地能证明药企的实力，但中国市场仍是立身之本。”有券商医药行业分析师对21世纪经济报道记者指出，此外，由于很多药品在美国获批后其他地区才敢上市，这导致药企出海必去美国，但东南亚等发展中国家的市场潜力也不容小觑，需提前进行布局。 苏慰国强调，“能够‘出海’成功的产品必须是好产品，能够解决未满足的临床需求，得到国外注册机构或者监管机构充分的重视。”其次，所有的临床研究都必须满足申报的要求。在国家研究和申报的过程中，要加强与当地的监管部门沟通。 此外，生产和供应链的国际化也是“出海”成功的关键。“要有很好的生产和供药的体系，必须工艺稳定、质量可靠，能够经得起核查。”苏慰国补充道。 中国创新药企业“出海”受阻大多也是因为不熟悉游戏规则，缺乏对于监管和政策导向的理解，因此企业要加深对海外市场的理解，不简单套用国内药监的规则，在产品研发和临床开发策略上积极研究海外市场规则和监管关注点，在研发初期就做好长远的准备。 “药企应通过加强研发和技术创新，提高药品的质量和安全性，以获得海外监管部门的审批和进入国际市场的机会。同时，中国的创新药企也可以与国内外的合作伙伴合作，共同开展临床试验和药品注册等工作，以加快药品的研发和上市速度。”上述分析师强调。